Cơ Chế Dị Ứng Type 2 Qua Th2 Và Vai Trò Của Cytokine

Introduction

Dị ứng type 2 là phản ứng miễn dịch do tế bào T hỗ trợ nhóm Th2 điều phối, trong đó IL-4, IL-5 và IL-13 lần lượt đẩy tế bào B sang sản xuất IgE, nuôi bạch cầu ái toan và gây co thắt phế quản, tăng tiết nhầy, tái cấu trúc mô. Hen, viêm mũi dị ứng, viêm da cơ địa đều chung một trục bệnh học như vậy. Tổng quan miễn dịch học type 2 trên Nature mô tả khá rõ chuyện này: biểu mô tổn thương, alarmin được giải phóng, rồi cả đội hình Th2 vào cuộc. Bài viết này đi qua từng khâu theo cách một thầy thuốc lâm sàng nhìn bệnh nhân, tức là bắt đầu từ cơ chế, sau đó mới đến chuyện chọn thuốc. Cần nói trước một điều để khỏi nhầm: “type 2” ở đây chỉ kiểu đáp ứng miễn dịch của dòng Th2, không phải quá mẫn type II (kháng thể IgG/IgM tấn công tế bào) theo phân loại Gell và Coombs. Hai chuyện khác hẳn nhau, dù tên gọi dễ gây lẫn.

Dị ứng type 2 hoạt động theo cơ chế nào?

Nhiều người nghĩ dị ứng là hệ miễn dịch “phản ứng quá tay”. Câu nói ấy nghe xuôi tai nhưng chẳng giải thích được gì. Cơ thể không phản ứng bừa, nó đi theo một kịch bản có thứ tự, và kịch bản đó có ba hồi.

Giai đoạn mẫn cảm

Lần đầu tiếp xúc với dị nguyên (phấn hoa, mạt bụi nhà, lông mèo), thường chẳng có triệu chứng gì. Im lặng hoàn toàn. Nhưng bên dưới, tế bào dendritic đã bắt giữ kháng nguyên, mang về hạch bạch huyết và trình diện cho tế bào T CD4 chưa trưởng thành. Tế bào T này biệt hóa thành Th2, Th2 tiết IL-4, IL-4 ra lệnh cho tế bào B chuyển lớp kháng thể sang IgE. Kháng thể IgE đặc hiệu sau đó bám lên thụ thể trên bề mặt tế bào mast và bạch cầu ái toan. Cơ thể giờ giống một cái bẫy đã lên lò xo, chỉ chờ người ta bước vào.

Giai đoạn phản ứng

Lần gặp dị nguyên thứ hai, dị nguyên bắc cầu giữa hai phân tử IgE liền kề trên tế bào mast. Tế bào mast thoát hạt trong vài phút, đổ histamin, tryptase, leukotriene và prostaglandin ra mô. Hắt hơi, ngứa mắt, nổi mề đay, co thắt phế quản đến rất nhanh, đúng kiểu “vừa tiếp xúc là biết”. Trường hợp nặng nhất là sốc phản vệ, cần xử trí cấp cứu bằng adrenalin chứ không phải chờ đợi hay uống nước gừng.

Giai đoạn viêm mạn

Đây mới là phần ít người để ý. Vài giờ sau cơn cấp, tế bào Th2 và ILC2 kéo thêm bạch cầu ái toan vào mô, IL-5 và IL-13 duy trì cuộc viêm. Phản ứng viêm lặp đi lặp lại dần làm thay đổi cấu trúc: thành phế quản dày lên, hàng rào da suy yếu, niêm mạc mũi phù nề kéo dài. Theo kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi, người bệnh hen hay viêm da cơ địa lâu năm thường chẳng còn nhớ nổi “cơn đầu tiên” là gì, vì lúc ấy bệnh đã chuyển sang nền viêm âm ỉ.

Tế bào T hỗ trợ là gì và phân nhóm ra sao?

Tế bào T hỗ trợ (Th) là những tế bào lympho T mang CD4, không trực tiếp giết ai cả. Việc của chúng là chỉ huy: tiết cytokine để bảo tế bào B, đại thực bào, bạch cầu khác nên làm gì. Một tế bào T CD4 chưa trưởng thành nhận tín hiệu qua TCR (thụ thể tế bào T) gắn với phức hợp MHC lớp II trên tế bào trình diện kháng nguyên, rồi tùy “môi trường cytokine” xung quanh mà rẽ sang nhánh nào. Chính môi trường ấy quyết định số phận.

Th1

Th1 sinh ra khi có IL-12 và IFN-gamma, được điều hòa bởi yếu tố phiên mã T-bet. Chúng tiết IFN-gamma và TNF, kích hoạt đại thực bào, hỗ trợ tế bào T gây độc (CD8) diệt vi khuẩn nội bào và virus. Quá tay thì sinh bệnh tự miễn.

Th2

Th2 là nhánh sinh ra để đối phó ký sinh trùng, giun sán, những kẻ quá to để thực bào nuốt. IL-4, IL-5, IL-13 chính là vũ khí chống giun: tăng nhầy, tăng nhu động ruột, gọi bạch cầu ái toan. Vấn đề là ở xã hội hiện đại ít giun, Th2 “rảnh việc”, và nó quay sang phấn hoa. Đó là cách đơn giản nhất để hiểu vì sao dị ứng gia tăng ở đô thị.

Th17 và Treg

Th17 tiết IL-17 chống nấm và vi khuẩn ngoại bào, dính đến vảy nến, một số thể hen không tăng bạch cầu ái toan. Treg (tế bào T điều hòa), nhờ TGF-beta và IL-10, đóng vai phanh. Phanh yếu thì Th2 chạy tự do. Khảo sát so sánh đáp ứng Th1, Th2 và Th17 cho thấy các nhánh này kiềm chế nhau: IFN-gamma ức chế Th2, IL-4 ức chế Th1. Mất cân bằng nghiêng về phía nào, bệnh nghiêng về phía ấy.

Điều gì kích hoạt tế bào Th2?

Không phải dị nguyên một mình làm được chuyện này. Nó cần “báo động” từ mô, người truyền tin và một bộ gen chịu mở cửa.

Alarmin từ biểu mô

Biểu mô đường thở, da, ruột không chỉ là bức tường. Khi bị tổn thương (khói thuốc, virus, protease của mạt bụi, gãi trầy da), chúng thả TSLP, IL-25 và IL-33. Các alarmin này đánh thức cả ILC2 lẫn tế bào dendritic. Nghiên cứu về liệu pháp nhắm TSLP chỉ ra tương tác giữa IL-33, TSLP và việc tăng IL-4 ở biểu mô phế quản. Nên người sống ở thành phố ô nhiễm như Hà Nội hay TP.HCM, biểu mô vốn đã bị “chọc” mỗi ngày, ngưỡng dị ứng thấp hơn là điều dễ hiểu.

Tế bào dendritic

Dưới tác động của TSLP, tế bào dendritic nhận dị nguyên, di chuyển đến hạch, trình diện qua MHC lớp II cho tế bào T CD4. Điểm hay là chúng không chỉ trình diện, chúng còn “chọn phe” bằng việc thiếu IL-12, nên T chưa trưởng thành trượt sang nhánh Th2 thay vì Th1.

GATA3 và IL-4

IL-4 gắn thụ thể, kích hoạt STAT6, STAT6 bật GATA3, GATA3 lại tăng sản xuất IL-4. Một vòng lặp dương tính. Công trình về vòng phản hồi cytokine và yếu tố phiên mã và các phân tích về trục STAT/GATA3 của tế bào Th2 gây bệnh mô tả chi tiết điều này. Vòng lặp tự củng cố giải thích vì sao dị ứng khó “tự tắt”.

IL-4, IL-5 và IL-13 làm gì trong phản ứng dị ứng?

Ba cytokine này không phải danh sách để học thuộc cho vui. Mỗi cái giữ một mắt xích, và hiểu đúng thì mới chọn đúng thuốc.

IL-4

IL-4 làm hai việc cốt lõi: đẩy tế bào T về Th2 và ra lệnh cho tế bào B chuyển lớp sang IgE. Ngoài ra nó làm tăng biểu hiện phân tử bám dính trên nội mô, giúp bạch cầu ái toan chui vào mô dễ hơn. Thiếu IL-4, gần như không có IgE đặc hiệu.

IL-5

IL-5 là “người nuôi” bạch cầu ái toan: kích thích tủy xương sản sinh, đẩy ra máu, kéo dài thời gian sống ở mô. Không có IL-5, bạch cầu ái toan thưa dần. Ở bệnh nhân hen nặng thể tăng bạch cầu ái toan, đây là điểm yếu để tấn công.

IL-13

IL-13 dùng chung thụ thể IL-4Rα với IL-4 nhưng gây tác động rất “mô học”: tăng sản tế bào đài, tăng tiết nhầy, tăng đáp ứng quá mức của cơ trơn phế quản, gây tái cấu trúc. Phân tích tác động của cytokine type 2 lên cơ trơn đường thở nhấn mạnh chính điểm này. Trong da, IL-4 và IL-13 làm suy yếu filaggrin, phá hàng rào, theo báo cáo về viêm type 2 trong da liễu. Còn ngứa dữ dội của viêm da cơ địa thì liên quan nhiều đến IL-31, theo cơ chế bệnh sinh viêm da cơ địa.

Tế bào B tạo IgE như thế nào?

Tế bào B bình thường sản xuất IgM. Muốn chuyển sang IgE phải có hai tín hiệu: IL-4 (hoặc IL-13) gắn thụ thể trên tế bào B, và phân tử CD40L trên tế bào Th2 gắn CD40 của tế bào B. Thiếu một trong hai là kẹt. Hai tín hiệu đủ thì tế bào B tái tổ hợp chuyển lớp, bỏ đoạn gen IgM/IgG, nối thẳng sang vùng gen IgE. Sau đó biệt hóa thành tương bào tiết IgE vào huyết thanh.

Một chi tiết thú vị: nồng độ IgE huyết thanh thường chỉ ở mức rất thấp, nhưng IgE bám chặt lên tế bào mast nên “bộ nhớ” nằm ở mô chứ không nằm ở máu. Xét nghiệm IgE toàn phần cao mà không có triệu chứng thì vẫn bình thường gặp, ngược lại IgE bình thường chưa loại trừ dị ứng thể khu trú. Dấu ấn sinh học này chỉ là một mảnh ghép.

Tế bào mast và bạch cầu ái toan gây triệu chứng ra sao?

Tế bào mast là đội phản ứng nhanh. Bạch cầu ái toan là đội kéo dài.

• Tế bào mast: thoát hạt trong vài phút, chứa histamin, tryptase, prostaglandin D2, gây giãn mạch, phù, ngứa, co phế quản.
• Bạch cầu ái toan: đến muộn hơn, mang protein cơ bản chính (MBP), eosinophil cationic protein, gây tổn thương biểu mô và duy trì viêm.

Cho nên, thuốc kháng histamin chặn được hắt hơi, ngứa trong vài giờ nhưng gần như không đụng đến tình trạng viêm mạn do bạch cầu ái toan. Đó là lý do bệnh nhân hen hay viêm mũi dị ứng uống kháng histamin hoài mà vẫn khò khè, nghẹt mũi kéo dài. Với những người đi theo hướng Đông y hỗ trợ, chúng tôi luôn dặn rõ: biện chứng luận trị chỉ nên đi cùng, không thay thế thuốc kiểm soát viêm đã có bằng chứng.

So sánh dị ứng type 2 và các phản ứng miễn dịch khác

Để khỏi lẫn, bảng dưới đặt type 2 cạnh hai kiểu đáp ứng thường gặp.

Tiêu chí	Type 2 (Th2)	Type 1 (Th1)	Type 3 (Th17)
Cytokine chủ đạo	IL-4, IL-5, IL-13	IFN-gamma, TNF	IL-17, IL-22
Tế bào hiệu ứng	Mast, bạch cầu ái toan, tế bào B (IgE)	Đại thực bào, CD8	Bạch cầu trung tính
Mục tiêu tự nhiên	Ký sinh trùng	Virus, vi khuẩn nội bào	Nấm, vi khuẩn ngoại bào
Bệnh liên quan	Hen, viêm mũi dị ứng, viêm da cơ địa	Bệnh tự miễn, lao	Vảy nến, hen thể trung tính

Lưu ý, ranh giới này không tuyệt đối. Nghiên cứu về tế bào Tc2 và đợt cấp hen cho thấy ngay cả tế bào T CD8 cũng có thể tiết cytokine type 2 khi có IL-33. Bệnh nhân thật hiếm khi “thuần” một kiểu.

Chọn liệu pháp sinh học nhắm đích theo cơ chế nổi trội

Thuốc xịn không đồng nghĩa với thuốc đúng. IL-4 và IL-13 dùng chung IL-4Rα, nên dupilumab chặn được cả hai đường, phù hợp hen type 2 nặng và viêm da cơ địa trung bình đến nặng. Khi viêm nổi bật do bạch cầu ái toan, nhắm IL-5 (mepolizumab) hoặc thụ thể IL-5R (benralizumab) trúng trọng tâm hơn. Tezepelumab chặn TSLP ở thượng nguồn, hợp những ca có nhiều kiểu hình. Nhắm sai mắt xích thì tốn tiền, chẳng có gì thần kỳ.

Chúng tôi sẽ xem triệu chứng và cơ chế nổi trội trước: đếm bạch cầu ái toan máu, FeNO, IgE đặc hiệu, tiền sử đáp ứng corticoid. Rồi mới bàn thuốc. Thảo luận lợi ích và giới hạn, kể cả chi phí và tác dụng phụ, cần diễn ra rõ ràng với người bệnh. Phối hợp Đông – Tây y là khả thi khi bác sĩ nắm được toàn bộ thuốc đang dùng.

FAQ

Dị ứng type 2 có giống quá mẫn type II không? Không. Quá mẫn type II là kháng thể IgG/IgM tấn công tế bào, còn dị ứng type 2 nói đến đáp ứng Th2 và IgE.

IL-4, IL-5, IL-13 khác nhau ở đâu? IL-4 chuyển lớp IgE và định hướng Th2, IL-5 nuôi bạch cầu ái toan, IL-13 tác động mô: nhầy, co thắt, tái cấu trúc.

Vì sao kháng histamin không đủ cho hen? Vì histamin chỉ là một chất trung gian của pha sớm, còn viêm mạn do Th2 và bạch cầu ái toan nằm ngoài tầm của nó.

Th1 và Th2 khác gì? Th1 chống vi sinh vật nội bào qua IFN-gamma; Th2 chống ký sinh trùng qua IL-4, IL-5, IL-13.

Có cần xét nghiệm trước khi dùng sinh học? Có. Dấu ấn sinh học như bạch cầu ái toan, IgE, FeNO giúp chọn thuốc phù hợp.

Kết

Dị ứng type 2 là một chuỗi có thứ tự: alarmin, tế bào dendritic, GATA3 và IL-4, rồi IgE, bạch cầu ái toan, tế bào mast. Hiểu chuỗi ấy giúp ta đọc đúng xét nghiệm, hỏi đúng câu khi gặp bác sĩ, và tỉnh táo trước những lời hứa “một thuốc cho tất cả”. Nếu đang sống với hen hay viêm da cơ địa kéo dài, hãy đến khám để được đánh giá kiểu hình cụ thể thay vì tự mua thuốc theo lời đồn.